- 7 prosince, 2021
- / by Admin
Moderna, společnost stojící za jednou z nejprodávanějších vakcín proti covid-19, se snaží dokázat, že její platforma messenger RNA (mRNA) může nabídnout víc než jen vakcínu
Začátkem tohoto měsíce biotechnologická firma Moderna oznámila, že experimentální terapie mRNA, nazvaná AZD8601, byla dobře tolerována a vykazovala náznaky účinnosti, když byla aplikována injekcí přímo do srdce 7 lidí, kteří podstoupili bypass koronární tepny. Byla to první ukázka v jedenáctileté historii společnosti Moderna, že její molekuly mRNA mohou bezpečně produkovat funkční proteiny, které přímo vyvíjejí terapeutický účinek uvnitř těla.
„Výsledky jsou velmi povzbudivé,“ řekl Lior Zangi, výzkumník v oblasti regenerace srdce na lékařské fakultě Icahn School of Medicine Mount Sinai v New Yorku, jehož práce z roku 2013 vytvořila základ pro vytvoření AZD8601. „Toto je správný nástroj na hroznou nemoc.“
Ale podle Zangiho není mRNA odpovědí na všechno. Ve skutečnosti koncept použití mRNA jako léku k léčbě již zavedených onemocnění, spíše než jako preventivní opatření k odvrácení virových infekcí, pravděpodobně u mnoha nemocí není životaschopný přístup. V roce 2015 společnost Moderna plánovala během 10 let přesunout 100 kandidátů na léky s mRNA do klinických studií. O vakcínách se téměř nemluvilo. Když je k uzdravení poškozené tkáně potřeba pouze omezené množství bílkovin na krátkou dobu, mRNA to může zvládnout, např. regenerace svalů po srdečním infarktu nebo neurální zotavení po mrtvici. Také společnosti upravující genom, jako je Intellia Therapeutics, se obracejí na mRNA, aby dodaly součásti mechanismu CRISPR-Cas9 pro jednoduché genové terapie u lidí s dědičnými defekty DNA.
„Existuje důvod, proč většina společností vyrábí pouze vakcíny,“ říká Robert Kruse, lékař, vědec a biotechnologický podnikatel na Harvard Medical School v Bostonu.
Tyto argumenty jsou v rozporu s dlouhodobým příběhem společnosti Moderna jako platformové společnosti schopné uplatnit svou mRNA na téměř jakýkoli neduh. V dubnu 2015 generální ředitel společnosti Stéphan Bancel nastínil ambiciózní plán: během příštích 10 let přesunout 100 kandidátů na léky používající mRNA k léčbě všeho (od rakoviny po vzácná genetická onemocnění) do klinického testování. Toto má být skutečná platforma, taková, u které zamýšlel, aby napravovala, spíše než aby bránila nemocem. V raném tisku a veřejných prezentacích Moderny se o vakcínách téměř nemluvilo. Rychlý posun vpřed o dvě třetiny dekády a Bancelův odvážný plán z velké části selhal. Tváří v tvář mnoha výzvám spojeným s transformací technologií mRNA na terapeutika se společnost rozhodla přeorientovat se na vakcíny. Spíše než vyvíjet léky mRNA, které by mohly nahradit chybějící nebo deficitní proteiny k léčbě chronických onemocnění (jak Bancel původně navrhoval), je dnes Moderna z velké části výrobcem vakcín, přičemž většina jejich klinických studií je věnována profylaktickým opatřením proti respiračním virům a virům přenášeným komáry.
Moderna pokročila v raných fázích zkoušek autoimunity, poruch enzymového deficitu a rakoviny
Zasvěcenci z oboru tradičně vidí takové produkty jako méně transformativní a lukrativní.
A nebýt globální pandemie, která by přinesla vakcínu, co je pro společnost „komerčním mega trhákem“, Moderna by se možná stále snažila přesvědčit investory o hodnotě své platformy. Rozhodně by nebyla oceněna na více než 100 mld. USD, což je nejvyšší hodnota ze všech biotechnologických společností založených v posledních desetiletích (daleko přesahující hodnotu jakéhokoli jiného výrobce léků s pouze jediným produktem na trhu generujícím příjmy). U společností, jako je Moderna, reakce na covid-19 ukázala rychlost, flexibilitu a hbitost jejich platforem mRNA. U vakcín jen několik injekcí nízké dávky mRNA poskytlo dostatečné hladiny virového proteinu k nastartování imunitního systému. Aby se však vypořádal s celoživotním zdravotním stavem, musel by jakýkoli lék využívající mRNA vyprodukovat velké spousty bílkovin.
Krátkodobá povaha molekuly spolu s jejími doprovodnými vedlejšími účinky však v současné době znemožňuje podávání opakovaných dávek mRNA podle jakéhokoli rozvrhu schopného mít terapeutický účinek. Nové startupy pracují na řešení těchto výzev. A společnost Moderna, i když se většinou soustřeďuje na vakcíny, pokročila v raných fázích zkoušek zahrnujících několik kandidátů na autoimunitu, poruchy enzymového deficitu a rakovinu. Ale také v tichosti opustila několik dalších terapeutických programů – nedávno odložila stranou například kandidáty léků na bázi mRNA na Fabryho chorobu (vzácná dědičná porucha metabolismu tuků) a virovou infekci chikungunya (šířenou komáry po celém světě).
Takže teď hodně záleží na AZD8601, hlavním terapeutickém aktivu společnosti Moderna, který je vyvíjen společně s AstraZeneca na základě smlouvy z roku 2013. Terapie mRNA kóduje genetický recept na tvorbu růstového faktoru zvaného VEGF-A, který pomáhá podporovat růst u krevních cév a je určen k regeneraci poškozených svalů v srdci. Již dříve vědci z AstraZeneca a Moderny spolu se svými akademickými spolupracovníky prokázali, že léčba zlepšila srdeční funkci po infarktu u prasat a že injekce do kůže vedly k lokalizované a dočasné produkci VEGF-A bez závažných vedlejších účinků u lidí. Nyní klinický tým vedený kardiochirurgem Vesou Anttilou z univerzitní nemocnice ve finského Turku ukázal, že injekce mRNA přímo do vaku obklopujícího srdce může být prospěšná i pro lidi, kteří podstupují bypass. V nejnovější studii dostalo 7 účastníků aktivní léčbu a 4 dostali placebo. Přestože studie byla pravděpodobně příliš malá na to, aby dokumentovala statisticky významná zlepšení výsledků, vědci pozorovali náznaky, že AZD8601 zlepšil srdeční pumpovací kapacitu a snížil známky srdečního selhání. Anttila prezentoval zjištění 15. listopadu na výročním zasedání Americké kardiologické asociace. Podle Zangiho bylo rozhodnutí zaměřit se na VEGF-A, spíše než používat mRNA k urychlení produkce nějakého jiného srdečního regeneračního faktoru, do značné míry historickou náhodou. Když na začátku roku 2010 na projektu začal pracovat, vypadalo to jako dobrý protein k prokázání konceptu, že terapeutika kódovaná mRNA mají potenciál. Ale od té doby Zangi a jeho kolegové identifikovali několik dalších proteinů, které (alespoň u myší) mají mnohem větší účinky na léčení srdce, když jsou poskytovány prostřednictvím mRNA. Ve skutečnosti Zangi zkoumal více než dvě desítky různých genů a jejich kódovaných proteinů jako domnělých činitelů regenerace srdce. Podle jeho odhadu se VEGF-A řadí na konec seznamu, pokud jde o jeho schopnost obnovit srdeční funkci. A pokud se tedy AZD8601 u pacientů jeví jako slibný, říká Zangi, lze si jen představovat, jaký účinek budete mít, pokud použijete správný gen.