- 1 února, 2022
- / by Admin
Těžký akutní respirační syndrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2) se rychle rozšířil po celém světě a způsobil pandemii onemocnění covid-19. Ačkoli virus způsobil celosvětově obrovské škody, miliony úmrtí a dlouhodobou nemocnost, většina případů infekce je asymptomatická.
Produkce neutralizačních protilátek a koordinovaná buněčná reakce B- a T-buněk specifická pro SARS-CoV-2 se shoduje se zotavením z infekce a omezuje imunopatologii, aby se vybudovala dlouhodobá paměť pro zabránění reinfekce. Ve srovnání s jinými virovými infekcemi má SARS-CoV-2 zřetelný zánětlivý charakter a kóduje několik imunomodulačních proteinů, které modulují buněčný transport, cytokinové reakce a hlavní histokompatibilní komplex (MHC) třídy I.. Mimo vakcíny proti covid-19 byla hlášena široká škála účinnosti z infekce, která koreluje s titry neutralizačních protilátek. Naproti tomu všechny očkovací platformy významně snižují závažnou infekci a nemocnost navzdory nižším neutralizačním titrům, což znamená, že imunitní reakce jiné než neutralizační titry, jako je imunita T-buněk, mohou chránit před závažným onemocněním covid-19. Typické charakteristiky reakce T-buněk generované infekcí a očkováním SARS-CoV-2, a vztah ke koronavirům běžného nachlazení (CCCoV) a variacím obav (VOC), byly zkoumány v přehledu publikovaném v akademickém žurnále Frontiers in Medicine.
Původ peptidů T-buněk během infekce SARS-CoV-2
SARS-CoV-2 má 27 kilobází (kb) pozitivní jednovláknovou RNA a nesegmentovaný genom, přičemž polovina genomu je kódována ORF 1a/b, který je štěpen na alespoň 16 nestrukturálních proteinů (nsp), které fungují pro replikaci a obcházení hostitele. Spike (S), envelope (E) „obalový“, matrix (M) a mukleokapsid (N) jsou strukturální proteiny, zatímco pomocné proteiny s otevřeným čtecím rámcem (ORF) 3a, 3c, 3d-2, 6, 7a, 7b, 8, N a 9b podporují replikaci viru a tvorbu virionů. Vzhledem k tomu, že genom ssRNA SARS-CoV-2 je lineární, virová replikace je zajištěna rychlou 5′ translací replikačního transkripčního komplexu (RTC) nsp7, nsp12 a nsp13 po infekci. Nejhojnější transkripty brzy po infekci jsou M>ORF7a > ORF3a > ORF8 > ORF6 (16), který je blízký prezentaci lidského leukocytárního antigenu- (HLA)-I peptidu během in vitro infekce buněčných linií HEK293-T a A549, a nejhojnější povrchové peptidy odvozené od N > M > ORF9b > ORF3a = S proteinů, díky umístění genomu a hustotě ribozomů. V důsledku toho SARS-lineární CoV-2 a genom s pozitivním smyslem určují odpověď T-buněk.
Zkříženě reaktivní reakce T-buněk na infekci SARS-CoV-2
Ke kvantifikaci T-buněk SARS-CoV-2 byly použity různé imunologické testy založené na prezentaci epitopu vedoucí k navázání nebo aktivaci T-buněčných receptorů za účelem zvýšení povrchových markerů nebo uvolnění cytokinů. In vitro analýza funkčních antivirových cytokinů a aktivovaných T-buněk vyvolaných infekcí SARS-CoV-2 použila HLA přizpůsobené peptidové „megapooly“, vybrané očekávané zkříženě reaktivní peptidy, komplexní peptidom s odstraněným ORF1 nebo funkční pooly celých peptidomů. Jakmile byl objeven peptidový epitop, mohou být antigenně specifické odpovědi hodnoceny pomocí pMHC vazebných tetramerů nebo multimerů, důležitých pro následnou buněčnou charakterizaci. Antigenově specifické reakce byly také objeveny mapováním HLA-prezentovaných peptidů během in vitro infekce, aby se odhalily kryptické T-buněčné epitopy v proteinech zesílených nedávnou infekcí u pacientů s covid-19, které mohou být nezávislé na ORF. Během infekce tak mohou být generovány kryptické epitopy.
Role T-buněk v infekci SARS-CoV-2
Studie pasivního přenosu imunologického séra a podskupin T-buněk z rekonvalescentních na naivní myši a subhumánní primáty (NHP) odhalily, že T-buňky hrají podstatnou, ale nepřekvapivě nesterilizující roli v ochraně před infekcí SARS-CoV-2. Kromě toho snížení CD8+ T-buněk v NHP s nízkými titry protilátek usnadňuje průlomové infekce, což znamená, že paměť T-buněk bude hrát klíčovou roli v regulaci závažnosti onemocnění a virové zátěže reinfekce nebo průlomu vakcíny, když hladiny protilátek klesnou. Odezvy protilátek po infekci časem klesají, přičemž pouze 36 % počátečních hladin protilátek S a 7 % počátečních hladin protilátek N se udrží 1 rok po infekci. Pro srovnání u 10 % infikovaných jedinců nedochází k sérokonverzi, ale udržují si dlouhodobě stabilní odpovědi T-buněk. Vyšší amplituda odpovědí T-buněk v kombinaci s mírnými protilátkovými odpověďmi byla spojena s nižším rizikem reinfekce v rozsáhlé kohortové studii pacientů z řad zdravotníků. Během infekce SARS-CoV-2 u dospělých se velikost odpovědí T-buněk SARS-CoV-2 specifických pro ORF1a/b neliší s intenzitou symptomů. Přesto koreluje s kratší dobou trvání onemocnění, což ukazuje na již existující zkříženou reakci T-buněk, která může hrát roli při zmírňování onemocnění covid-19. Většina očkovacích platforem si udržuje ochranu před závažným onemocněním navzdory klesajícím neutralizačním protilátkám a variantám zájmu degradujícím sérologické odpovědi, které mohou být způsobeny zesílenou imunitou T-buněk i v inaktivovaných vakcínách. Vzhledem k retenci epitopu endonukleázou pro korekturu viru může schopnost T-buněk specifických pro SARS-CoV-2 zachovat identifikaci variant, které vyvolávají obavy, nabídnout dlouhodobou ochranu před závažným onemocněním covid-19.