- 15 března, 2022
- / by Admin
Nedávná studie zveřejněná na předtiskovém serveru Research Square a aktuálně zvažovaná v časopise Nature Portfolio Journal hodnotila dopad léku zapnometinib na lidskou imunitní odpověď vůči covidu-19.
K dnešnímu dni způsobila infekce koronavirem 2 (SARS-CoV-2) celosvětově více než 435 milionů potvrzených případů covid-19 včetně 5,9 milionu úmrtí. Vývoj a implementace vakcín proti covid-19 výrazně omezily dopad pandemie. S novými zprávami o slábnoucí účinnosti vakcín však pokračující rozsáhlý výzkum léčby covid-19.
Současná studie hodnotila duální terapeutický potenciál zapnometinibu proti různým koronavirům, včetně SARS-CoV-2, prostřednictvím dvou přístupů: in vivo antivirové aktivity a imunitního tlumícího účinku. Farmakokinetická studie byla provedena na samcích křečka syrského ve věku 7 až 9 týdnů s tělesnou hmotností 102-134 g během podávání léku. Ve věku 11 až 13 týdnů a s hmotností 113-148 g byli stejní křečci použiti k analýze antivirové účinnosti léku. Byl vytvořen model zánětlivého akutního poškození plic (ALI) s použitím samic myší ve věku 6 až 8 týdnů s tělesnou hmotností 20-27 g. Virové kmeny včetně SARS-CoV-1, MERS-CoV, SARS-CoV-2 BavPat1, SARS-CoV-2 varianta afa a SARS-CoV-2 varianta beta byly analyzovány v testech in vitro). Kmeny SARS-CoV-2 byly předány 1x v buňkách Vero transmembránové protézy serin 2 (TMPRSS2), 3x v buňkách Vero E6, a poté byl proveden test střední infekční dávky tkáňové kultury (TCID50). Lidské mononukleární buňky periferní krve (PBMC) byly získány od zdravých jedinců. Po perorálním podání jedné dávky zapnometinibu vybraným křečkům bylo od 3 zvířat retroorbitálně odebráno přibližně 200 µl krve na jeden časový bod na dávku v různých časových bodech. Byla zaznamenána klinická pozorování včetně charakteristik, jako je nahrbené držení těla, naježená srst, letargie a zrychlené dýchání, spolu s monitorováním tělesné hmotnosti před a 24 hodin po podání léku. Bylo provedeno farmakokinetické hodnocení a bioanalýza, zatímco vysokoafinitní kapalinová chromatografie-tandemová hmotnostní spektrometrie (HPLC-MS/MS) určovala koncentraci léčiva v křeččím séru. Studie antivirové účinnosti byla provedena intranazální infekcí všech zvířat kmeny SARS-CoV-2. Zapnometinib byl poté podáván perorálně 4 nebo 24 hodin po infekci, poté byl lék podáván jednou denně.
Výsledky studie ukázaly, že 75 µM zapnometinibu snížilo více než 80 % virového titru u všech testovaných virů. U 50 µM podaného zapnometinibu bylo pozorováno 50 % snížení virových titrů pro SARS-CoV-1 a SARS-CoV-2 BavPat1. U zapnometinibu byl tedy zaznamenán široký terapeutický potenciál antivirové účinnosti. Zkoumání proporcionality dávky, bezpečnosti a clearance zapnometinibu ukázalo proporcionální zvýšení hladin sérové koncentrace, dokud nebylo dosaženo nejvyšší plazmatické koncentrace (Cmax). Rovněž bylo pozorováno proporcionální zvýšení Cmax a plochy pod křivkou koncentrace-čas (AUC) se zvyšujícími se dávkami. Tým také studoval vliv léku na progresi onemocnění vyhodnocením plicních lézí a procenta postižené oblasti plic u infikovaných zvířat. Významné snížení plicní tkáně levého laloku bylo pozorováno u obou skupin, jejichž léčba započala před 4 a 24 hodinami. Histopatologické hodnocení také ukázalo mírné plicní změny ve všech léčených skupinách, zatímco signifikantní snížení zánětu bylo zjištěno ve skupině léčené zapnometinibem. Kromě toho skupiny léčené zapnometinibem měly sníženou alveolitidu, menší buněčný zánětlivý infiltrát a žádný edém, krvácení nebo hyperplazii pneumocytů typu II. Model ALI použitý k hodnocení protizánětlivých charakteristik zapnometinibu vykazoval pozoruhodnou downregulaci proteinů, jako je interleukin-1β (IL-1β), monocytový chemoatraktant protein-1 (MCP-1/CCL2), chemokinový ligand 1 motivu CXC (CXCL1) a makrofágový zánětlivý protein-la (MIP-lα/CCL3) ve skupině léčené léčivem ve srovnání s neléčenou skupinou. Tento pokles chemokinů a cytokinů, které jsou významně zvýšené u infekce SARS-CoV-2, ukázal účinné protizánětlivé vlastnosti.
Výsledky studie prokázaly, že díky imunomodulačnímu účinku zapnometinib představuje účinnou léčbu pro pacienty hospitalizované s covid-19, a to ke zmírnění zánětlivé reakce. Prokázaly také vliv zapnometinibu samotného nebo při podávání v kombinaci s jinými léčebnými metodami na různé fáze virové infekce a progresi onemocnění. Vědci se domnívají, že strategie zaměřená na různá stádia infekce by se mohla ukázat jako zásadní krok k omezení závažnosti a přenosu SARS-CoV-2.